Una investigación dirigida por EE. UU. y el IBiS identifica una

El estudio revela un nuevo tipo de célula que participa en muchas funciones cerebrales importantes durante el desarrollo posnatal temprano

Universidad de Sevilla

Imagen: a, La microglía ARG1+ se encuentra en lugares definidos del cerebro, formando grupos. El grupo más grande se encuentra en BF/vStr (grupo rojo). Cada punto corresponde a una sola celda ARG1+IBA1+ (n = 1 animal)ver más

Crédito: Stratoulias, V., Ruiz, R., Kanatani, S.

La investigación, liderada conjuntamente por la Universidad de Sevilla-IBiS y el Instituto Karolinska, ayuda a comprender cómo maduran los sistemas neuronales con funciones decisivas para el comportamiento humano. El estudio en profundidad destaca el papel de la microglía, un grupo de células que ha sido objeto de importante información en los últimos años debido a su implicación en diversas patologías cerebrales como la enfermedad de Alzheimer.

Microglia y su papel en el desarrollo del cerebro.

Un grupo de células inmunitarias que se encuentran en el sistema nervioso central (SNC) se conoce como microglía. Estas células actúan como la primera línea de defensa del SNC contra lesiones, infecciones y otras amenazas. También desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis neuronal, la eliminación de desechos y la remodelación de las sinapsis (las conexiones entre neuronas).

"Las microglías se han definido históricamente como los macrófagos del cerebro, y como tales pertenecen al sistema inmunológico innato", explica José Luis Venero, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla e investigador principal del Grupo de Envejecimiento Neuronal del IBiS. . "Sin embargo, es una célula muy dinámica y cada vez está más claro que este grupo también desempeña un papel decisivo en funciones muy importantes del sistema nervioso central: en la conectividad cerebral, en la regulación de la neurogénesis [la aparición de nuevas neuronas], en la regulación de la excitabilidad, etc."

Durante el desarrollo del sistema nervioso central, en las etapas embrionarias tempranas y posnatales tempranas, se conectan numerosos sistemas neuronales. Esto es lo que constituye el SNC. Microglia juega un papel clave en este proceso. Las posibles alteraciones durante estas fases están relacionadas con enfermedades del neurodesarrollo como los trastornos del espectro autista, los trastornos bipolares y diversos problemas cognitivos.

Descubriendo la microglía ARG1+

En este estudio, el equipo de investigación internacional dirigido por el Instituto de Medicina Ambiental de la Universidad Karolinska en Suecia y la Universidad de Sevilla en España ha descrito cómo un subconjunto particular de microglía expresa la enzima Arginasa-1. Por este motivo, al grupo de células se le ha denominado microglía ARG1+. Según el estudio, contribuye al establecimiento del sistema colinérgico neuronal, que participa en muchas funciones importantes del cerebro, durante el desarrollo posnatal temprano de los ratones.

Utilizando imágenes de todo el cerebro de estos animales, se descubrió que la microglía ARG1+ se encuentra en regiones específicas del cerebro en desarrollo, predominantemente en el prosencéfalo basal y el cuerpo estriado ventral, donde los cuerpos neuronales colinérgicos se encuentran en grandes cantidades. La subclase microglial ARG1+ coexiste con la microglia homeostática conocida (ARG1 -) dentro de estas regiones del cerebro, lo que indica que deben tener propiedades intrínsecas. El análisis de secuenciación de su genoma mostró que la microglía ARG1+ exhibe un perfil de expresión génica distinto en comparación con la microglía que no expresa ARG1.

"Nuestro estudio ha identificado una subpoblación específica de microglia en la maduración del sistema colinérgico", dijo el profesor Venero.

"Se ve fuertemente afectado cuando se padece la enfermedad de Alzheimer. De hecho, la mayoría de los genes de riesgo recientemente identificados para la enfermedad de Alzheimer están asociados de manera muy precisa con la microglía". Como señala el profesor, esta relación podría revelar una correlación entre la microglía ARG1+ y la aparición de enfermedades como el Alzheimer.

"Queda por ver si la población microglial identificada en nuestro estudio tiene una relación directa con esta enfermedad", afirma Venero. "Sin embargo, es importante señalar que la enfermedad de Alzheimer tiene una mayor incidencia en las mujeres. Curiosamente, nuestro estudio muestra que la eliminación selectiva del gen que caracteriza a esta subpoblación [identificada como arginasa-1] en la microglía produce deficiencias en la memoria a largo plazo. procesos, especialmente en ratones hembra", explica Rocío Ruiz, miembro del equipo de investigación y profesora titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla.

El estudio ofrece una mejor comprensión del desarrollo del cerebro y la contribución de la diversidad microglial a ese proceso, y también puede proporcionar nuevas pistas sobre cómo gestionar los trastornos del neurodesarrollo o neurodegenerativos que tienen un componente cognitivo. “Hay que tener en cuenta que nuestro estudio aporta conocimientos muy relevantes para entender cómo maduran sistemas neuronales con funciones decisivas en nuestro comportamiento”, afirma el experto.

Del descubrimiento accidental a la futura lucha contra la enfermedad de Alzheimer

Esta investigación es fruto de siete años de trabajo y representa, en palabras del investigador, “un enorme esfuerzo colectivo en el que han participado diferentes grupos nacionales e internacionales”.

El estudio fue codirigido por los Dres. el Dr. Bertrand Joseph, del Instituto Karolinska de Suecia; El presente estudio se basa en los resultados del año académico 2013-2014. José Ángel Armengol y el Dr. Antonio Rodríguez Moreno.

"El mayor desafío fue identificar y caracterizar la función de una nueva subpoblación microglial", dice nuevamente el profesor Venero. "La identificación inicial de esta subpoblación fue completamente accidental. Un estudiante postdoctoral del grupo de Bertrand Joseph, Vassilis Stratoulias, se propuso probar una batería de anticuerpos en tejido cerebral de ratones jóvenes y encontró un etiquetado selectivo en áreas asociadas con el tejido colinérgico. Luego, trabajar juntos para tratar de caracterizar su función resultó en la deleción [eliminación] selectiva del gen ARG1 en las células de la microglía.

Investigaciones adicionales, que combinan técnicas de transcriptómica, biología celular y molecular, microscopía electrónica y electrofisiológica durante los últimos siete años, han llevado al grupo a identificar y comprender cómo la población microglial ARG1+ está involucrada en la maduración y el establecimiento de la memoria y el aprendizaje a largo plazo. procesos.

“Nuestro estudio refuerza una visión común de que existen diferentes subpoblaciones microgliales con funciones distintas dentro del SNC. La heterogeneidad microglial es especialmente relevante durante las etapas del desarrollo cerebral. Una función microglial incorrecta puede ser el desencadenante de la etiopatología de importantes enfermedades del neurodesarrollo o incluso neurodegenerativas, como el Alzheimer o el Parkinson. Esta investigación ayuda a abrir nuevas vías para comprender mejor cómo ocurren y cómo podemos combatirlas", afirman los expertos. Esta investigación ayuda a abrir nuevas vías que nos permitirán comprender mejor cómo ocurren y cómo podemos combatirlas. " dicen los expertos.

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10.1038/s41593-023-01326-3

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