De la conmoción cerebral al Alzheimer: Mini

Resumen:Los investigadores desarrollaron una “lesión cerebral traumática (TBI) en un chip” para explorar los vínculos entre las conmociones cerebrales y la enfermedad de Alzheimer.

Utilizando grupos de neuronas de ratones embrionarios, expusieron el "cerebro en miniatura" a fuerzas G que imitaban las experimentadas por los jugadores de fútbol. Encontraron un aumento inmediato de acroleína, una molécula relacionada con enfermedades neurodegenerativas, y un aumento significativo en el plegamiento incorrecto de la beta amiloide 42 (AB42), una proteína asociada con el Alzheimer.

El dispositivo también sirvió para probar posibles tratamientos, como la hidralazina, para reducir los niveles de acroleína y AB42.

Hechos clave:

Fuente:Universidad de Purdue

¿Cuánto tiempo transcurre entre un golpe en la cabeza y el inicio de los daños asociados a la enfermedad de Alzheimer?

Un dispositivo que permite rastrear los efectos de la fuerza de una conmoción cerebral en un grupo funcional de células cerebrales sugiere que la respuesta está en horas. La “lesión cerebral traumática (TBI) en un chip” que se está desarrollando en la Universidad Purdue abre una ventana a una causa y efecto que se anuncia con el paso de décadas pero que es sumamente difícil rastrear hasta sus orígenes.

"Básicamente, estamos creando un cerebro en miniatura que podemos golpear y luego estudiar", dijo Riyi Shi, investigadora principal y profesora de Neurociencia Aplicada Mari Hulman George en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Purdue.

“Sabemos que existe un vínculo entre la TBI y el Alzheimer; eso está bien establecido en la observación clínica. Pero descubrir el camino básico y esencial no es fácil. Con el TBI en un chip, podemos probar muchas hipótesis que serían muy difíciles de realizar en animales vivos”.

En un estudio publicado recientemente en Lab on a Chip, un equipo de investigación dirigido por Shi sometió grupos funcionales de neuronas cultivadas de ratones embrionarios a tres golpes de 200 g de fuerza, cada uno de los cuales se aproxima al extremo superior de lo que recibe un jugador de fútbol en un solo golpe. .

El trauma provoca un aumento inmediato en la producción de acroleína, una molécula asociada con el estrés oxidativo y las enfermedades neurodegenerativas, y un aumento en los grupos mal plegados de la proteína beta amiloide 42 (AB42), que se encuentra en masas llamadas placas en el cerebro de las personas. con la enfermedad de Alzheimer. Experimentos adicionales rastrearon los vínculos entre el impacto, la acroleína y AB42.

El dispositivo también se puede utilizar para probar posibles terapias, incluidos medicamentos que se sabe que reducen los niveles de acroleína.

En el estudio actual, el equipo de Shi utilizó el dispositivo para demostrar que el fármaco hidralazina, un conocido eliminador de acroleína aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para reducir la presión arterial, reduce la cantidad de acroleína y los niveles de AB42 mal plegado producido en el grupo. de las neuronas después de un golpe.

Shi, que tiene una larga trayectoria en el estudio de enfermedades neurodegenerativas, acroleína e hidralazina, dijo que el TBI en un chip permitió un hallazgo que había buscado durante dos décadas de estudio.

“Ahora que sabemos lo que está pasando, ¿hay algo que podamos hacer al respecto? Y la respuesta es sí”, dijo Shi, quien también es miembro del Instituto Purdue de Neurociencia Integrativa.

“La acroleína depende del tiempo; cuanto más tiempo esté allí, más agregación AB42 provocará. Aquí mostramos que si reducimos la acroleína con este fármaco, podemos reducir la inflamación y la agregación de AB42”.

El dispositivo, fabricado a medida en el Centro Purdue para la Investigación de la Parálisis, utiliza un péndulo para enviar una fuerza g específica a una pequeña cámara que alberga un grupo de un cuarto de millón de neuronas sostenidas por un lecho de nutrientes.

Una matriz microelectrónica incrustada en la cámara mide la actividad eléctrica de las neuronas, que mantendrán patrones de activación funcionales durante varias semanas, mientras que un puerto de visualización transparente permite la observación microscópica de las neuronas.

Los investigadores retiran el grupo de neuronas de la cámara a intervalos para tomar medidas bioquímicas específicas.

"Hay varias cosas únicas que hacemos aquí, pero una de las más importantes es que puedes golpear este chip sin dañarlo, por lo que puedes darle un impacto a un modelo vivo y continuar estudiándolo", dijo Shi.

Shi comenzó a trabajar en el dispositivo en la escuela de posgrado, incorporando a lo largo de varias décadas características que permiten estudiar las secuelas de un golpe inicial. Un artículo de 2022 en Nature Scientific Reports utilizó el dispositivo para mostrar el aumento de acroleína que se produce después de un golpe, y Shi dijo que los hallazgos más recientes insinúan el poder del modelo.

"Gracias a este dispositivo, la gente debe saber que cuando sufres una conmoción cerebral, no pasan 10 años antes de que veas daños", dijo Shi. "El tiempo empieza a correr de inmediato y si queremos hacer algo al respecto, debemos actuar rápidamente".

Dentro de las primeras 24 horas después de un impacto, los resultados muestran niveles elevados de acroleína en los grupos de neuronas y un aumento del 350% en la producción de AB42 mal plegado. Shi dijo que la acroleína deforma el AB42 normal al unirse a secciones de la proteína que contribuyen a la estabilidad estructural.

De hecho, cuando el equipo realizó un experimento simple combinando grandes cantidades de acroleína con AB42 purificado normal suspendido en un líquido, encontraron niveles elevados de AB42 mal plegado. La proteína plegada correctamente es lo suficientemente frágil que incluso someter a AB42 purificado normal en líquido (sin acroleína) a un impacto fue suficiente para provocar un plegamiento incorrecto.

“Esta patología de la beta amiloide comenzó en cuestión de horas, tal vez inmediatamente. Nunca se ha oído hablar de eso”, dijo Shi. “Es como atacar el montante que soporta peso en la pared de una casa. Si rompes ese montante, por supuesto que la casa se caerá”.

A Shi se unieron en la investigación los colegas de Purdue, Edmond A. Rogers, primer autor, y los coautores Timothy Beauclair, Jhon Martinez, Shatha J. Mufti, David Kim, Siyuan Sun, Rachel L. Stingel, Nikita Krishnan y Jennifer Crodian, senior. investigador asociado en el Centro de Investigación de la Parálisis de Purdue, así como Alexandra M. Dieterly del Laboratorio Charles River. El estudio fue apoyado por el estado de Indiana, los Institutos Nacionales de Salud y Plexon Inc.

En el futuro, dijo Shi, podría incorporar múltiples funciones adicionales, que permitirían medir las fuerzas diminutas que experimentan las células durante el golpe y realizar pruebas bioquímicas, como verificar los niveles de acroleína, sin retirar las células de la cámara.

Autor:maria marcialayFuente:Universidad de PurdueContacto:María Martialay - Universidad PurdueImagen:La imagen está acreditada a Neuroscience News.

Investigacion original: Acceso cerrado. “La contribución de las fuerzas de conmoción iniciales y el aumento resultante de acroleína a la acumulación de β-amiloide y las alteraciones funcionales en las redes neuronales utilizando un modelo de TBI en un chip” por Riyi Shi et al. Laboratorio en un chip

Abstracto

La contribución de las fuerzas de conmoción iniciales y el aumento resultante de acroleína a la acumulación de β-amiloide y las alteraciones funcionales en las redes neuronales utilizando un modelo de TBI en un chip

La enfermedad de Alzheimer (EA) inducida por trauma está surgiendo rápidamente como una consecuencia importante de las lesiones cerebrales traumáticas (TBI), con impactos sociales y económicos devastadores. Desafortunadamente, actualmente hay pocas opciones de tratamiento disponibles debido a una comprensión limitada de los mecanismos subyacentes.

Un modelo experimental in vitro clínicamente relevante que emule escenarios in vivo con altos niveles de resolución espacial y temporal es fundamental para desmitificar las vías de la EA posterior a una lesión cerebral traumática.

Utilizando un sistema único "TBI-on-a-chip" recientemente establecido con redes corticales murinas, demostramos la elevación correlativa del estrés oxidativo (acroleína), la inflamación (TNF-α) y la agregación de Aβ42, con la reducción concomitante de la red neuronal. Actividad eléctrica después del impacto de una conmoción cerebral.

Estos hallazgos confirman que TBI-on-a-chip podría proporcionar un paradigma novedoso para complementar los estudios in vivo de trauma, al mismo tiempo que valida la interacción de estos supuestos factores patológicos clave en el desarrollo de la EA posterior a una TBI. Específicamente, hemos demostrado que la acroleína, que actúa como un factor de difusión de la lesión secundaria, es crítica y suficiente para promover la inflamación (TNF-α) y la agregación de Aβ42, dos contribuyentes conocidos de la patogénesis de la EA.

Además, utilizando una preparación libre de células con TBI-on-a-chip, hemos confirmado que tanto la fuerza como la acroleína pueden estimular de forma independiente y directa la agregación de Aβ42 purificado, destacando las capacidades clave de los mecanismos de lesión primaria y secundaria para inducir la agregación de Aβ42. , de forma independiente y sinérgica.

Además de la evaluación morfológica y bioquímica, también demostramos un monitoreo paralelo de la actividad de la red neuronal, lo que valida aún más el papel patológico principal de la acroleína no solo al causar anomalías bioquímicas, sino también déficits funcionales en las redes neuronales.

En conclusión, a través de esta línea de investigación, hemos demostrado que al recapitular eventos clínicamente relevantes, el dispositivo TBI-on-a-chip es capaz de caracterizar cuantitativamente aumentos paralelos dependientes de la fuerza en el estrés oxidativo, la inflamación, la agregación de proteínas y la red. actividad, ofreciendo una plataforma única para investigaciones mecanicistas de EA post-TBI y lesión neuronal inducida por trauma en general.

Se espera que este modelo pueda proporcionar información crucial sobre los mecanismos patológicos que serán fundamentales para desarrollar diagnósticos y estrategias de tratamiento novedosos y eficaces que beneficien significativamente a las víctimas de TBI.

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