El antibiótico sintético podría ser eficaz contra los fármacos

Décadas de trabajo de una serie de investigadores de Duke dan como resultado nuevos medicamentos, patentes y una nueva empresa

Décadas de trabajo de una serie de investigadores de Duke dan como resultado nuevos medicamentos, patentes y una nueva empresa

DURHAM, Carolina del Norte – Un viaje científico que lleva décadas desarrollándose en la Universidad de Duke ha encontrado una nueva estrategia antibiótica para derrotar a las bacterias gramnegativas como Salmonella, Pseudomonas y E. coli, las culpables de muchas infecciones del tracto urinario (ITU). La molécula sintética funciona rápido y es duradera en pruebas con animales.

Funciona interfiriendo con la capacidad de una bacteria para producir su capa lipídica externa, su piel, por así decirlo.

"Si se interrumpe la síntesis de la membrana externa bacteriana, las bacterias no pueden sobrevivir sin ella", dijo el investigador principal Pei Zhou, profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de Duke. "Nuestro compuesto es muy bueno y muy potente".

El compuesto, llamado LPC-233, es una molécula pequeña que ha demostrado ser eficaz para destruir la biosíntesis de lípidos de la membrana externa en todas las bacterias gramnegativas contra las que se probó. Los coautores de la Universidad de Lille en Francia lo probaron con una colección de 285 cepas bacterianas, incluidas algunas que eran altamente resistentes a los antibióticos comerciales, y las mató a todas.

Y funciona rápido. "LPC-233 puede reducir la viabilidad bacteriana 100.000 veces en cuatro horas", dijo Zhou.

El compuesto también es lo suficientemente tenaz como para sobrevivir hasta el tracto urinario después de la administración oral, lo que puede convertirlo en una herramienta vital contra las infecciones persistentes del tracto urinario (ITU).

Las pruebas realizadas en altas concentraciones del compuesto mostraron "tasas extremadamente bajas de mutaciones de resistencia espontáneas en estas bacterias", según un artículo que describe los hallazgos, que aparece el 9 de agosto en Science Translational Medicine.

En estudios con animales, el compuesto tuvo éxito cuando se administró por vía oral e intravenosa o se inyectó en el abdomen. En un experimento, el nuevo compuesto rescató a ratones que recibieron lo que debería haber sido una dosis fatal de bacterias resistentes a múltiples fármacos.

La búsqueda de este compuesto llevó décadas debido a la especificidad y seguridad que se requiere de la molécula sintética.

Zhou le da crédito a su difunto colega, el ex presidente de Bioquímica de Duke, Christian Raetz, por iniciar la búsqueda hace décadas. "Pasó toda su carrera trabajando en este camino", dijo Zhou. "Dr. Raetz propuso un plan conceptual para este camino en la década de 1980, y le llevó más de dos décadas identificar a todos los actores”, dijo Zhou.

El objetivo del nuevo fármaco es una enzima llamada LpxC, que es la segunda enzima en la “vía de Raetz” y es esencial para producir lípidos en la membrana externa de las bacterias gramnegativas.

Raetz se unió a Duke como presidente de bioquímica en 1993 después de que su trabajo en esta vía en Merck & Co. no lograra producir un candidato clínico exitoso. El antibiótico Merck funcionó, pero sólo contra E. coli, por lo que no era comercialmente viable y la compañía farmacéutica lo abandonó.

"De hecho, me reclutó para Duke para trabajar en esta enzima, inicialmente sólo desde la perspectiva de la biología estructural", dijo Zhou, quien llegó a Duke en 2001.

Zhou y Raetz resolvieron la estructura de la enzima LpxC y revelaron detalles moleculares de algunos inhibidores potenciales. "Nos dimos cuenta de que podíamos modificar el compuesto para mejorarlo", dijo Zhou. Desde entonces, Zhou ha estado trabajando con su colega, el profesor de Química de Duke Eric Toone, para fabricar inhibidores de LpxC más potentes.

El primer ensayo en humanos con inhibidores de LpxC fracasó debido a la toxicidad cardiovascular. El objetivo del trabajo posterior del grupo de Duke fue evitar los efectos cardiovasculares manteniendo al mismo tiempo la potencia del compuesto.

Trabajaron en más de 200 versiones diferentes del inhibidor enzimático, siempre buscando mayor seguridad y mayor potencia. Otros compuestos funcionaron en distintos grados, pero el compuesto número 233 fue el ganador.

LPC-233 encaja en un punto de unión de la enzima LpxC y le impide realizar su trabajo. "Encaja de la manera correcta para inhibir la formación de lípidos", dijo Zhou. "Estamos bloqueando el sistema".

Además de su durabilidad, el compuesto funciona mediante un notable proceso de dos pasos, dijo Zhou. Después de la unión inicial a LpxC, el complejo enzima-inhibidor cambia un poco su forma para convertirse en un complejo aún más estable.

La vida útil del inhibidor que se une a este complejo más estable es más larga que la vida útil de las bacterias. "Creemos que eso contribuye a la potencia, ya que tiene un efecto semipermanente sobre la enzima", dijo. "Incluso después de que el cuerpo metaboliza el fármaco libre, la enzima todavía está inhibida debido al proceso de disociación del inhibidor extremadamente lento", dijo Zhou.

Se están presentando varias patentes sobre la serie de compuestos, y Toone y Zhou han cofundado una empresa llamada Valanbio Therapeutics, Inc. que buscará socios para llevar LPC-233 a través de ensayos clínicos de fase 1 para evaluar la seguridad y eficacia en humanos.

"Todos estos estudios se realizaron en animales", dijo Zhou. "En última instancia, es necesario probar la seguridad cardiovascular en humanos".

La síntesis a gran escala de LPC-233 fue realizada por primera vez por David Gooden en las Instalaciones de Síntesis de Moléculas Pequeñas de Duke. Vance Fowler y Joshua Thaden (Escuela de Medicina de Duke), Ziqiang Guan (Bioquímica) e Ivan Spasojevic (Duke PK/PD Core) ayudaron con estudios in vivo, espectrometría de masas y análisis farmacocinético.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R01 GM115355, AI094475, AI152896, AI148366), el Centro de Biotecnología de Carolina del Norte (2016-TEG-1501) y una subvención básica del Centro Integral del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (P30CA014236). CITA: “Caracterización preclínica de la seguridad y eficacia de un inhibidor de LpxC contra patógenos gramnegativos”, Jinshi Zhao, Skyler Cochrane, Javaria Najeeb, David Gooden, Carly Sciandra, Ping Fan, Nadine Lemaitre, Kate Newns, Robert Nicholas, Ziqiang Guan, Joshua Thaden, Vance Fowler, Ivan Spasojevic, Florent Sebbane, Eric Toone, Clayton Duncan, Richard Gammans, Pei Zhou. Medicina traslacional científica, 9 de agosto de 2023. DOI: 10.1126/science.abq5693