La secuenciación rápida produce altas tasas de diagnóstico de epilepsia en recién nacidos en genes

NUEVA YORK – Los primeros resultados de un estudio genómico multinacional sobre la epilepsia infantil encontraron que la secuenciación rápida del genoma completo (WGS, por sus siglas en inglés) mejoró el rendimiento diagnóstico en comparación con los métodos más comunes, dando esperanzas a quienes desean que las pruebas del genoma completo se conviertan en un estándar de atención para el diagnóstico y el desarrollo. Planes de tratamiento para trastornos genéticos en recién nacidos.

Un estudio publicado este mes en Lancet Neurology describió el tiempo de evaluación del acortamiento genético en los servicios de epilepsia pediátrica (Gene-STEPS), el proyecto piloto y emblemático inicial de la Asociación Internacional de Salud Infantil de Precisión (IPCHiP). El documento informó datos sobre las primeras 100 familias que participaron en Gene-STEPS, lo que representa la inscripción durante los 12 meses que finalizaron el 31 de agosto de 2022.

Usando WGS rápido de tríos de padres e hijos, los médicos pudieron diagnosticar epilepsia infantil en 43 de los 100 bebés estudiados, cerca del 48 por ciento de rendimiento encontrado en un estudio anterior con secuenciación no rápida del genoma y mucho más alto que lo que otros investigadores lograron con microarrays. paneles de genes y secuenciación del exoma.

"[D]emostramos la utilidad clínica inmediata de los diagnósticos genéticos para los bebés y sus familias en la mayoría de los casos", escribieron los autores. "Nuestros hallazgos brindan apoyo para impulsar el uso de pruebas genómicas rápidas de última generación para facilitar el diagnóstico etiológico temprano que puede informar la gestión dirigida urgente en esta población vulnerable".

IPCHiP, y por extensión, Gene-STEPS, incluye el Instituto de Investigación Infantil Murdoch en Melbourne, Australia, el Hospital para Niños Enfermos (SickKids) con sede en Toronto en Canadá, el Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street de la University College London en el Reino Unido y Boston. Hospital de Niños de EE.UU.

La coalición IPCHiP se formó en 2019. "Desde entonces, hemos estado buscando aprovechar la experiencia y los recursos que tenemos en estos cuatro hospitales infantiles líderes para tratar de avanzar en diferentes aspectos de la atención pediátrica de precisión", explicó Gregory Costain, genetista neuropsiquiátrico. especialista en SickKids y coautor del artículo de Lancet Neurology.

Costain dijo que el objetivo es hacer de la WGS rápida una "prueba de primer nivel" para bebés con epilepsia inexplicable. El artículo sugiere que Gene-STEPS podría exportarse a otras enfermedades cuya causa no está clara pero se cree que es genética.

Los cuatro sitios realizaron la secuenciación con instrumentos Illumina de lectura corta, pero cada institución pudo elegir diferentes métodos y herramientas para el análisis secundario y terciario.

Con miras a respaldar eventualmente la WGS rápida para recién nacidos en toda la provincia de Ontario, SickKids ha establecido nuevos protocolos y flujos de trabajo en su laboratorio de diagnóstico clínico. Costain dijo que SickKids utiliza el software Dragen de Illumina para el análisis secundario, incluida la llamada y alineación de variantes. Para el análisis terciario, el hospital ha recurrido a la aplicación de interpretación y curación de variantes basada en IA, Emedgene, otro producto propiedad de Illumina.

Boston Children's subcontrata su WGS rápido a la empresa GeneDx, con sede en Stamford, Connecticut. Los hospitales de Australia y el Reino Unido están utilizando infraestructura genómica nacional y subnacional para este estudio.

"En todos los casos, estábamos avanzando en el paradigma al utilizar fondos de investigación para respaldar la secuenciación, porque en ninguno de estos cuatro lugares la secuenciación rápida del genoma se consideraría una prueba clínica de rutina para todos estos bebés con epilepsia", explicó Costain.

Aún queda mucho por hacer para que la WGS rápida se convierta en una parte rutinaria de las pruebas de detección de recién nacidos y la atención pediátrica, como la integración en los flujos de trabajo clínicos y la educación de los profesionales de primera línea.

"Como genetista médico, estoy muy interesado en esta idea de poder acceder a pruebas genéticas integrales y oportunas para los pacientes", dijo Costain, pero eso requerirá la generación de una base de evidencia que vaya más allá del rendimiento diagnóstico.

"Creo que en general podemos estar de acuerdo en que la secuenciación del genoma permitirá encontrar más diagnósticos que un enfoque dirigido", afirmó. "La pregunta es si es rentable y si hay otras consecuencias posteriores, para bien o para mal, de las que debemos ser conscientes antes de integrarlo como una tarea de atención médica".

Gene-STEPS es uno de varios programas en todo el mundo que intentan reemplazar la espectrometría de masas en tándem con la secuenciación del genoma para la detección de recién nacidos, aunque puede ser el primero en analizar específicamente la epilepsia. Hay algún cruce institucional; Boston Children's, por ejemplo, participa en BabySeq, mientras que Murdoch Children's Research Institute participa en un nuevo proyecto llamado Baby Beyond.

GeneDx, anteriormente conocido como Sema4, participa en el estudio Genomic Uniform-screening Against Rare Diseases in All Newborns (GUARDIAN), dirigido por Wendy Chung, quien dejó el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia en Nueva York este año para convertirse en jefa de pediatría en Boston. Para niños.

El director médico de GeneDx, Paul Kruska, dijo que hay espacio para todos estos esfuerzos. "Un estudio de diagnóstico con pacientes enfermos, como [Gene-STEPS] y un estudio de detección con pacientes sanos, como GUARDIAN, se complementan bien", dijo Kruska por correo electrónico. "Ambos apuntan a disminuir la odisea diagnóstica al realizar una secuenciación más temprana y permitir un diagnóstico y tratamiento de precisión".

Si bien el artículo de Lancet Neurology no abordó la idea de la odisea diagnóstica, Costain dijo que estos resultados iniciales de Gene-STEPS sí mostraron potencial para reducir la cantidad de tiempo que las familias tienen que esperar para recibir un diagnóstico, o para descartar ciertas condiciones.

"Estamos empezando a apreciar el valor de las pruebas genéticas negativas en algunas familias", afirmó. En lugar de generar decepción cuando la secuenciación no arroja evidencia de una causa mendeliana, un resultado negativo o normal podría llevar a decisiones de tratamiento más inteligentes para las convulsiones infantiles, explicó.

"Para algunas familias, es valioso obtener de inmediato un resultado negativo de la secuenciación del genoma", añadió Costain. "Podría tener algún valor que un resultado negativo sea tranquilizador con respecto al resultado de las convulsiones y reduzca la probabilidad de que haya una encefalopatía epiléptica grave o epilepsia genética en algunos de estos niños".

Gene-STEPS opera según un modelo federado, por lo que cada sitio es responsable de obtener su propia financiación. Costain dijo que el estudio cuenta con la financiación adecuada en los cuatro lugares durante varios años.

En términos de desarrollo tecnológico, Costain cree que existe una oportunidad para que Gene-STEPS amplíe la llamada de variantes.

Costain dijo que las expansiones de repeticiones cortas en tándem de todo el genoma y la variación del ADN mitocondrial "no se llamaban consistentemente" en los cuatro sitios participantes. "No se sabe que esos tipos de variación contribuyan de manera importante a las etiologías de la epilepsia infantil, pero todavía existe la posibilidad de diagnosticar algunas afecciones de esa manera y hacer nuevos descubrimientos", afirmó.

Costain dijo que los investigadores planean continuar su trabajo durante varios años. Si la financiación lo permite, les gustaría seguir a los niños a largo plazo para crear un estudio longitudinal de las trayectorias de las enfermedades basado en la genética y las intervenciones.

"Ciertamente se ha trabajado mucho en el estudio del papel de la secuenciación rápida del genoma en la medicina pediátrica, especialmente en bebés críticamente enfermos", afirmó Costain. "Una de las cosas que no habíamos visto a nadie hacer todavía es seguir a esos niños durante un período de años para tratar de tener una mejor idea de cómo esa intervención temprana con la secuenciación del genoma dio forma a lo que está por venir".

Hay varias categorías de trabajo que el equipo de Gene-STEPS quiere explorar en el futuro, siendo la más factible continuar la investigación con los mismos niños para comprender cómo los resultados preliminares podrían informar la atención futura, según Costain.

Los investigadores también continuarán analizando datos de "formas novedosas", como llamando a nuevos tipos de variantes y grupos de variantes en busca de factores de riesgo de epilepsia previamente desconocidos.

Además, Costain dijo que cree que la infraestructura de investigación reunida para Gene-STEPS "podría potencialmente ampliarse a otras presentaciones más comunes en niños en las que sabemos que hay un componente genético significativo", como la hipotonía.

"Espero que podamos utilizar el marco de este estudio y recapitularlo en otras poblaciones con la idea de no limitarnos necesariamente a los niños que están en un entorno de cuidados intensivos", dijo.

Hay planes para expandir Gene-STEPS a otras instituciones, aunque varían de una jurisdicción a otra y, por supuesto, dependen de la financiación. Genomics England apoya indirectamente a Gene-STEPS a través de Great Ormond Street. Australia también tiene un "sistema nacional sólido" para pruebas genómicas rápidas, señaló Costain.

SickKids es uno de los líderes de un programa provincial llamado Genome-wide Sequencing Ontario que ofrece secuenciación del genoma para enfermedades raras a través de un modelo hub-and-spoke. Los sitios de Ontario recolectan muestras y brindan asesoramiento basado en los resultados de las pruebas, pero toda la secuenciación se realiza en SickKids, que también divide todas las responsabilidades de interpretación y análisis terciario con el Hospital Infantil del Este de Ontario en Ottawa.

Costain cree que Gene-STEPS podría llegar a formar parte de ese programa, dirigido por el Ministerio de Salud provincial, pero esa idea es puramente aspiracional en este momento.

"Va a requerir educación continua de diferentes tipos de proveedores y algunos esfuerzos para mejorar la alfabetización genómica del público para asegurarse de que comprendan lo que las pruebas harán y lo que no harán", afirmó Costain.