Un estudio descubre un mecanismo que inhibe una amplia variedad de virus, similar al que ya se encuentra en un fármaco contra el cáncer

31 de agosto de 2023

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por TWINCORE - Centro de Investigación Experimental y Clínica de Infecciones

Los investigadores de TWINCORE describen un mecanismo que inhibe la replicación del virus y protege a las células del daño. Curiosamente, un fármaco que ya ha sido aprobado podría resultar útil para combatir varios virus.

El SIDA, la gripe, la COVID-19... una y otra vez, las infecciones virales se apoderan de regiones enteras del mundo y cuestan vidas humanas. Hasta la fecha, no existen fármacos con un efecto antiviral amplio. Los investigadores de Hannover quieren cambiar esta situación.

En la revista PLOS Pathogens, el Prof. Frank Peßler y su equipo del TWINCORE, Centro de Investigación Experimental y Clínica de Infecciones, una empresa conjunta del Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones y la Facultad de Medicina de Hannover, describen una manera de inhibir eficazmente la multiplicación de una amplia variedad de virus.

Para el estudio ahora publicado, los investigadores del grupo de trabajo Biomarcadores para enfermedades infecciosas colaboraron con equipos de las universidades de Gießen y Aarhus, así como con el Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre (HIPS).

El hecho de que sea tan complicado combatir los virus se debe en parte a su estructura simple. Ofrecen sólo unos pocos puntos de ataque para los agentes inhibidores. Además, cambian repetidamente de tal manera que los agentes activos ya no reconocen a su objetivo.

Los virus, que constan sólo de unos pocos componentes, utilizan para su reproducción las propias estructuras del cuerpo de su huésped, por ejemplo el hombre. Además, como los efectos graves de una infección viral suelen deberse a una reacción excesiva del sistema de defensa del organismo, los investigadores centran cada vez más su atención en la interacción entre el virus, la fisiología humana y el sistema de defensa.

El objetivo es encontrar mecanismos en el cuerpo que puedan inhibirse o mejorarse terapéuticamente para frenar una infección viral y aliviar sus efectos. Los investigadores dirigidos por Frank Peßler han conseguido influir simultáneamente en dos mecanismos de las células humanas para que se produzcan ambas cosas.

Peßler y sus colegas están investigando la molécula propia del cuerpo, el ácido itacónico. Hace algún tiempo descubrieron que una variante farmacológicamente optimizada, el itaconato de 4-octilo, es particularmente eficaz para activar una vía de señalización que controla diversos mecanismos de protección y defensa de las células humanas.

El interruptor de esta vía de señalización es una proteína llamada NRF2. Sin embargo, sus experimentos revelaron repetidamente evidencia de que el itaconato de 4-octilo perjudica directamente la replicación del virus, independientemente de la vía de señalización NRF2. Para investigar estos indicios, produjeron células en el laboratorio sin proteína NRF2.

Cuando faltaba el interruptor protector, los virus de la gripe se multiplicaban mejor. Sin embargo, para su sorpresa, los investigadores descubrieron que incluso sin NRF2, el itaconato de 4-octilo inhibía la proliferación de los virus de la gripe con la misma fuerza que en las células no modificadas.

"Cuando vimos los primeros resultados de estos experimentos nos quedamos muy sorprendidos", afirma Frank Peßler. "Obviamente habíamos estado estudiando el ingrediente activo correcto desde el principio, pero recién ahora encontramos el mecanismo de acción decisivo".

Peßler y sus colegas sospecharon que el itaconato de 4-octilo obstruía el transporte de proteínas y ácidos nucleicos desde el núcleo celular, del que dependen muchos virus.

Para comprobar su suposición, compararon el efecto del itaconato de 4-octilo con el de un fármaco contra el cáncer (selinexor) que bloquea un canal de transporte desde el núcleo celular. Tanto el fármaco contra el cáncer como la variante del ácido itacónico inhibieron la replicación del virus de la influenza. Impidieron que los precursores de las partículas virales recién formadas fueran transportados fuera del núcleo de la célula huésped. Los virus inacabados quedaron atrapados, por así decirlo, en el núcleo de la célula.

"Nos sorprendió mucho la eficacia con la que el itaconato de 4-octilo inhibe directamente la multiplicación de los virus de la gripe mediante este mecanismo", afirma Peßler. Los autores del presente estudio también explican su observación: en la estructura del canal de transporte encontraron un lugar al que se unen tanto el itaconato de 4-octilo como el fármaco anticancerígeno. Es similar al sitio donde el itaconato de 4-octilo interactúa con la proteína que controla el interruptor NRF2.

Utilizando métodos bioquímicos, los investigadores demostraron que el itaconato de 4-octilo en realidad se une al transportador nuclear de las células humanas, bloqueándolo así. Peßler y sus colegas también observaron este efecto con otras sustancias que hasta ahora sólo se conocían como activadores de NRF2.

Los hallazgos ahora publicados abren nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias antivirales. Curiosamente, una amplia variedad de virus con ciclos de vida muy diferentes dependen de la exportación de proteínas o ácidos nucleicos desde el núcleo.

Desde el virus de la gripe, causante de la gripe estacional, y el SARS-CoV-2, pasando por el virus respiratorio sincicial (VRS), que hospitalizó a numerosos bebés el pasado invierno, hasta la rabia, que vuelve a estar más extendida en muchos países (de viaje) asiáticos y africanos. —Todos necesitan el canal de transporte para replicarse. En el caso de diferentes virus, los distintos pasos de reproducción dependen del canal. Por lo tanto, bloquear esta vía promete contrarrestar muchos tipos diferentes de virus.

De esta manera también se podrían frenar los virus que aparecen recientemente. "La próxima pandemia seguramente llegará", afirma Frank Peßler. "¿Y no sería bueno tener una pastilla que pudiera ayudar a las personas rápidamente y frenar la propagación temprana, incluso antes de que sepamos exactamente qué virus es?"

El hecho de que ya se haya aprobado como fármaco un inhibidor del canal de transporte abre perspectivas para una rápida adaptación de la terapia a las infecciones virales. Sin embargo, este fármaco no tiene las propiedades protectoras celulares de los activadores NRF2.

Por ello, Peßler planea optimizar las variantes químicas del ácido itacónico de tal manera que tengan efectos igualmente inhibidores de virus y protectores de células. El hecho de que el ácido itacónico se produzca de forma natural en el ser humano da esperanzas de que esto dé lugar a fármacos candidatos con el menor número posible de efectos secundarios no deseados.

Más información: Fakhar H. Waqas et al, Los activadores de NRF2 inhiben la replicación del virus de la influenza A al interferir con la exportación núcleocitoplasmática de RNP virales de una manera independiente de NRF2, PLOS Pathogens (2023). DOI: 10.1371/journal.ppat.1011506