Cómo las células inmunes únicas pueden reconocer y descifrar

Un nuevo estudio explica cómo las células poco estudiadas del sistema inmunológico, llamadas células T gamma delta, pueden atacar las células cancerosas para destruirlas.

Institutos Gladstone

Imagen: Un equipo de científicos de los Institutos Gladstone y la Universidad de California en San Francisco, incluido Murad Mamedov, visto aquí, explica cómo las células poco estudiadas del sistema inmunológico, llamadas células T gamma delta, pueden atacar las células cancerosas para destruirlas.ver más

Crédito: Foto: Michael Short/Institutos Gladstone

SAN FRANCISCO, CA—Las células T gamma delta, un tipo especial de célula del sistema inmunológico, son increíblemente efectivas para reconocer y matar células cancerosas. Los pacientes con cáncer con niveles más altos de estas células T en sus tumores tienden a tener mejores resultados que aquellos con niveles más bajos. Pero los científicos han luchado por comprender exactamente cómo las células T gamma delta pueden reconocer las células cancerosas y cómo las nuevas terapias contra el cáncer pueden aprovechar estas poderosas células inmunes.

Ahora, investigadores de los Institutos Gladstone y la Universidad de California en San Francisco han identificado condiciones que permiten a las células T gamma delta identificar células cancerosas. El trabajo fue publicado en la revista Nature.

"Utilizamos el poder de la edición del genoma CRISPR para obtener información fundamental sobre lo que puede hacer que las células cancerosas sean reconocibles por las células T gamma delta para que puedan ser seleccionadas para su eliminación", dice Alex Marson, MD, PhD, director del Instituto de Gladstone-UCSF de Inmunología genómica y autor principal del nuevo estudio. "Nuestro trabajo abre la puerta a pensar en cómo esta vía podría eventualmente orientarse en futuras inmunoterapias".

"Este estudio nos brinda información crucial sobre los factores que operan dentro de las células cancerosas y que pueden desencadenar el reconocimiento y la destrucción por parte de las células T gamma delta, uno de los asesinos más potentes del sistema inmunológico", añade Erin J. Adams, PhD, profesora de bioquímica y molecular. biofísica de la Universidad de Chicago, que colaboró ​​con Marson en este estudio.

Un tipo de célula poco estudiado

Las células T son un tipo de glóbulo blanco responsable de reconocer problemas en el cuerpo, desde virus o bacterias invasores hasta células cancerosas con mutaciones genéticas. Hay miles de millones de células T patrullando su cuerpo y tienen una proteína en su superficie llamada receptor de células T, que reconoce moléculas en las células objetivo. Muchos tratamientos experimentales contra el cáncer que se estudian hoy en día intentan rediseñar los receptores de las células T para que las células T puedan atacar mejor los tumores.

Estudios anteriores han demostrado que un subconjunto de células T, conocidas como células T gamma delta, pueden ser especialmente buenas para detectar células cancerosas en varios lugares del cuerpo. Pero, a nivel molecular, las condiciones necesarias para que las células T gamma delta identifiquen y eliminen las células cancerosas no estaban claras, lo que dificultaba a los científicos imaginar formas de impulsar este proceso.

"Sabíamos que las células T gamma delta reconocen sus células diana de una manera muy diferente a las células T convencionales, pero el campo ha tenido algunos problemas para descubrir exactamente cómo las células T gamma delta reconocían las células cancerosas", dice Murad Mamedov, PhD. , becario postdoctoral en Gladstone y primer autor del estudio.

Mamedov, Marson y sus colaboradores utilizaron la tecnología CRISPR para alterar miles de genes en las células de linfoma y probar sistemáticamente qué alteraciones genéticas afectan si las células T gamma delta están matando o no las células cancerosas. Confirmaron que las células T gamma delta reconocían un complejo de moléculas llamadas butirofilinas, que previamente se había demostrado que eran el objetivo de las células T gamma delta. Pero estas moléculas se encuentran en la superficie de muchas células humanas, tanto sanas como enfermas.

“En este caso resultó que no bastaba con saber qué reconocen las células T gamma delta”, afirma Mamedov. "Necesitábamos saber cómo se regulan las butirofilinas y qué las hace diferentes en algunas células cancerosas".

Con ese fin, el equipo confirmó otro hecho demostrado previamente: la producción hiperactiva de colesterol, una característica común de muchas células cancerosas que se dividen rápidamente, condujo a la activación del complejo de butirofilina, haciéndolo accesible a las células T gamma delta.

Una señal de estrés

Cuando observaron más de cerca los resultados de su prueba CRISPR, los investigadores encontraron que las eliminaciones de genes que causaban estrés celular y agotaban la producción de energía en las células cancerosas hacían que estas células fueran más propensas a ser destruidas por las células T gamma delta, y también aumentaban la cantidad de Moléculas de butirofilina en la superficie de las células cancerosas.

Utilizando esta información, demostraron que cuando las células tumorales de pacientes con cáncer se tratan con un fármaco que imita la respuesta celular al estrés, estas células tumorales son reconocidas más fácilmente por las células T gamma delta debido a su aumento de butirofilinas y, como resultado, mueren. más eficientemente.

“En las células sanas, la butirofilina es invisible para las células T gamma delta, por lo que las células T no empiezan a matarlas”, explica Mamedov. "Pero cuando las vías de estrés aumentan en el cáncer y las butirofilinas se activan, estas moléculas se vuelven más abundantes y actúan como un objetivo para las células T gamma delta".

Si bien los nuevos resultados arrojan luz principalmente sobre la biología básica de cómo funcionan las células T gamma delta y cómo pueden haber evolucionado, también sugieren que las terapias que manipulan la abundancia de butirofilina en la superficie de las células cancerosas de los pacientes podrían hacer que las células T gamma delta sean más combatientes eficaces contra el cáncer.

"Queda mucho trabajo por delante para diseñar medicamentos que puedan aumentar la eliminación del cáncer por parte de las células T gamma delta, pero los hallazgos de este equipo dirigido por Murad nos acercan un paso más al brindarnos información fundamental sobre cómo las células T gamma delta reconocen los objetivos del cáncer", dice Marson.

"Esta sorprendente colaboración, que conecta a investigadores traslacionales básicos y clínicos, permitirá a los científicos y médicos no sólo seleccionar mejor a los pacientes para terapias inmunes utilizando receptores de células g9d2T, sino también diseñar nuevos compuestos para mejorar la actividad de estos receptores", dice Jürgen Kuball, MD, PhD, uno de los autores del estudio, además de profesor de hematología y presidente del Departamento de Hematología del Centro Médico Universitario de Utrecht.

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Acerca del estudio

El artículo, “Las pantallas CRISPR decodifican las vías de las células cancerosas que desencadenan la detección de células T ɣδ (gamma delta)”, fue publicado en línea por la revista Nature el 30 de agosto de 2023. Otros autores son Shane Vedova, Jacob W. Freimer, Maya M. Arce , Mineto Ota, Peixin Amy Chen, Vinh Q. Nguyen, Kirsten A. Takeshima y Kristina Hanspers de Gladstone; Avinash Das Sahu de la Universidad de Nuevo México; Amrita Ramesh de la Universidad de Chicago; Angelo D. Meringa y Zsolt Sebestyen del Centro Médico Universitario de Utrecht; Anne C. Ríos del Centro Princesa Máxima; y Jonathan K. Pritchard de la Universidad de Stanford.

El trabajo fue apoyado por el Instituto de Investigación del Cáncer, el Proyecto Inmunoma Humano, el

Michelson Medical Research Foundation, los Institutos Nacionales de Salud (R01HG008140, T32GM007281, 5R25HL121037, R01AI155984), la National Science Foundation (2038436), la Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorder, la Chugai Foundation for Innovative Drug Discovery Science, la Mochida Memorial Foundation para Medicina e Investigación Farmacéutica, el programa PUMAS de Gladstone, Oncode-PACT, la Sociedad Holandesa del Cáncer (KWF 11393, 12586, 13043), la Liga del Cáncer, el Instituto de Genómica Innovadora, la Fundación Simons y el Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer.

Acerca de los Institutos Gladstone

Gladstone Institutes es una organización independiente y sin fines de lucro de investigación en ciencias biológicas que utiliza ciencia y tecnología visionarias para superar las enfermedades. Fundada en 1979, está ubicada en el epicentro de la innovación biomédica y tecnológica, en el barrio Mission Bay de San Francisco. Gladstone ha creado un modelo de investigación que revoluciona la forma en que se hace ciencia, financia grandes ideas y atrae a las mentes más brillantes.

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La Universidad de California, San Francisco (UCSF) se centra exclusivamente en las ciencias de la salud y se dedica a promover la salud en todo el mundo a través de investigación biomédica avanzada, educación de posgrado en ciencias de la vida y profesiones de la salud, y excelencia en la atención al paciente. UCSF Health, que sirve como el principal centro médico académico de UCSF, incluye hospitales de especialidades de primer nivel y otros programas clínicos, y tiene afiliaciones en toda el Área de la Bahía. Obtenga más información en ucsf.edu o consulte nuestra hoja informativa.

Naturaleza

10.1038/s41586-023-06482-x

Las pantallas CRISPR decodifican las vías de las células cancerosas que desencadenan la detección de células T γδ.

30-ago-2023

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